ЛАБОРАТОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Обширный класс наследственных болезней обмена, мало известных отечественным педиатрам, - лизосомные болезни накопления (ЛБН) - включает около 40 нозологических единиц. Сроки манифестации и тяжесть ЛБН варьируют, что определяется генетической гетерогенностью, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, тканью-мишенью, в которой мутантный белок функционирует. При наличии выраженного клинического полиморфизма (инфантильные, ювенильные, взрослые формы) все ЛБН характеризуются прогредиентным течением и в большинстве своем приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти (начиная с неонатального периода и старше). Лишь немногие формы ЛБН характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены мутациями структурных генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза таких макромолекул клетки, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Мутации соответствующих генов могут нарушать синтез, созревание или транспорт самих лизосомных ферментов, белков-активаторов, солюбилизирующих нерастворимые субстраты (гликолипиды), белка, стабилизирующего некоторые лизосомные ферменты, белков, контролирующих транспорт субстратов, подлежащих гидролизу. Патогенетическим следствием мутаций является внутрилизосомное накопление негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции. Это сопровождается увеличением числа лизосом в клетках тканей-мишеней (морфологически выявляются «пенистые» клетки), нарушением нормального функционирования клеток и клеточной гибелью. Чем сильнее нарушена мутацией функция фермента, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях-мишенях, тем быстрее прогрессирует заболевание (инфантильные формы). Тип наследования большинства ЛБН -аутосомно-рецессивный, только болезнь Фабри и болезнь Хантера наследуются по Х-сцепленному рецессивному типу.

На фоне выдающихся успехов последнего десятилетия в области лечения многих групп наследственных болезней обмена успехи в каузальной терапии ЛБН выглядят пока достаточно скромно. Это - пересадка костного мозга при единичных нозологических формах, которые не сопровождаются поражением ЦНС, и заместительная ферментотерапия болезни Гоше, тип 1. Очевидно, что в течение ближайших 10 лет методы заместительной ферментотерапии будут разработаны для всех ЛБН, не сопровождающихся поражением ЦНС, и менее определенными являются перспективы генотерапии. Однако существующие и разрабатываемые методы каузальной терапии ЛБН вряд ли будут доступны российским больным в течение ближайшего будущего. Главную роль в борьбе с этими тяжелыми инвалидизирующими расстройствами в России, как и многих других странах, играют методы профилактики.

Начиная с 1982 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН на базе кооперации с медико-генетическими консультациями страны функционирует программа диагностики и профилактики ЛБЫ. В ходе ее реализации осуществлена точная постнатальная диагностика 25 ЛБН у 445 больных из 404 семей и пренатальная диагностика у 107 плодов в 84 отягощенных семьях.

МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ (МПС)

1. МПС тип I, болезнь Гурлер. Мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза. Манифестирует на первом году жизни грыжами, гепатоспленомегалией, краниофациальными дизморфиями (гаргоилизм: долихоцефальная/гидроцефальная/брахицефальная/скафоцефальная форма черепа, выступающие лобные бугры, гипертелоризм, короткий нос с широкими носовыми ходами, открытый рот, большой язык, гиперплазия десен), тугоподвижностью суставов. Далее присоединяются и прогрессируют задержка психоречевого развития, задержка роста, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей, шумное дыхание, тугоухость, помутнение роговицы, глаукома, гидроцефалия, комбинированные пороки сердца, болезнь коронарных сосудов, тяжелые изменения скелета (множественный дизостоз: преждевременное закрытие швов черепа, гипоплазия поясничных позвонков, поясничный кифоз, дисплазии костей тазового и плечевого пояса, грудной клетки, коротких и длинных трубчатых костей, тугоподвижность всех суставов, кисть в виде «когтистой лапы»).

Болезнь Гурлер-Шейе (мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза) - промежуточный по тяжести клинический фенотип МПС тип I, характеризуется прогрессирующей соматической симптоматикой, включая множественный дизостоз, с минимальными проявлениями интеллектуальной дисфункции или нормальным интеллектом, более поздней манифестацией (3-8 лет) и большей продолжительностью жизни.

Болезнь Шейе (мутантный фермент - альфа-L-идуронидаза) - мягкая форма МПС тип I, характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, пороками сердца, прогрессирующей тугоухостью и нарушениями зрения (помутнение роговицы, пигментная ретинопатия, глаукома), мягкими краниофациальными дизморфиями по типу гаргоилизма, туннельным синдромом карпальной области при нормальном росте, нормальном интеллекте, поздней и медленно развивающейся манифестации симптомов (7-20 лет). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. МПС тип II, болезнь Хантера. Мутантный фермент - идуронатсульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов как при МПС тип I. Тяжелая форма манифестирует на 2-4 году жизни, легкая - в 10-13 лет. Клинический фенотип МПС тип I и МПС тип II очень сходны. Особенностями фенотипа тяжелой формы МПС тип II является более тяжелое поражение ЦНС при более медленном прогрессировании соматической симптоматики, отсутствие помутнения роговицы. Легкая форма характеризуется минимальным поражением интеллекта или нормальным интеллектом

Уникальным симптомом при МПС тип II является специфическое поражение участков кожи (спины, верхних конечностей, боковых поверхностей бедра) - бугристость, напоминающая покрытый галькой пляж цвета слоновой кости. Симптом наблюдается не у всех больных. Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

3. МПС тип III, болезнь Санфилиппо. Тип III А: мутантный фермент -гепаран-N-сульфатаза; тип III В: мутантный фермент - альфа-N-ацетилглюкозаминидаза; тип III С: мутантный фермент - ацетил КоА: альфа-глюкозаминид-ацетилтрансфераза; тип III О: мутантный фермент - N-ацетилглкюозамин-6-сульфатаза. Клинический фенотип сходен при всех 4-х типах и характеризуется мягкими проявлениями множественного дизостоза, гаргоилизма и соматических аномалий, присущих МПС тип I и тип II, в сочетании с тяжелым поражением ЦНС: гиперактивность агрессивное поведение, расстройства сна, выраженная задержка психоречевого развития, переходящая в психомоторный регресс. Сроки манифестации варьируют от 2 до 6 лет. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. МПС тип IV, болезнь Моркио. Тип IV А: мутантный фермент- галактозо-6-сульфатаза; тип IV В: мутантный фермент - бетта-D-галактозидаза. Клинические фенотипы сходны при обоих типах, но широко варьируют в пределах каждого, составляя континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации форм. Тяжелые формы манифестируют в возрасте 1-3 года вальгусной деформацией коленных суставов, кифозом, задержкой роста, укорочением туловища и шеи, утиной походкой. Далее скелетные аномалии прогрессируют до картины выраженной спондилоэпифизарной дисплазии: карликовость, кифоз, гиперлордоз, сколиоз, овоидная деформация позвонков, гипоплазия зубовидного отростка 2 шейного позвонка, ведущая к атлантоаксиальному подвывиху и миелопатии, тенденция к гипермобильности мелких суставов (следствие гиперрастяжимости связок), ограничение подвижности крупных суставов, деформация эпифизов трубчатых костей, расширение метафизов, остеопороз. Экстраскелетная симптоматика включает: помутнение роговицы, пороки сердца, гепатомегалию, гипоплазию эмали, кариес, тугоухость. Легкие формы характеризуются почти нормальным ростом, дисплазией бедер, помутнением роговицы, одонтоидной гипоплазией без атлантоаксиального подвывиха. При типе IV В в редких случаях наряду со скелетными дисплазиями наблюдается психомоторный и речевой регресс, как при GM1 ганглиозидозе (см. ниже). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

5. МПС тип VI, болезнь Марото-Лами. Мутантный фермент - N-ацетилгалактозамин-4-сульфатаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I, но характеризующихся нормальным интеллектом. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. МПС тип VII, болезнь Слая. Мутантный фермент- бетта-D-глюкуронидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, более всего сходных с МПС тип I. Описано 6 случаев очень тяжелой неонатальной формы, сопровождающейся водянкой и смертью плода. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

МУКОЛИПИДОЗЫ (МЛ)

1. МЛ II, I-клеточная болезнь. Мутантный фермент - УДФ-N-ацетилглюкозамин: лизосомные ферменты N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза, участвующая в процессинге и транспорте лизосомных ферментов в лизосомы. Манифестирует в неонатальном возрасте краниофациальными аномалиями по типу гаргоилизма, тугоподвижностью суставов при наличии мышечной гипотонии, врожденным вывихом бедра, переломами, грыжами, эквиноварусной деформацией стоп, выраженной гиперплазией десен. При сходстве клинического фенотипа с болезнью Гурлер отмечается его более выраженные тяжесть и темпы прогрессирования. Умственная отсталость обычно тяжелая. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. МЛ III, псевдо-Гурлер полидистрофия. Мутантный фермент - см. МЛ II. Манифестирует обычно в возрасте 2-4 года тугоподвижностью суставов. Клинический фенотип сходен с промежуточными или легкими формами МПС тип I или МПС тип VI, хотя до 50% больных имеют легкую степень умственной отсталости. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

ГЛИКОПРОТЕИНОЗЫ

1. Альфа-маннозидоз. Мутантный фермент - альфа-D-маннозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, которые условно подразделяют на тип I (тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифестирует на 1-м году жизни и характеризуется быстро прогрессирующей умственной отсталостью, гепатосплномегалией, множественным дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой, помутнением роговицы. Тип II манифестирует в возрасте 1-4 лет и характеризуется более поздним проявлением умственной отсталости, тугоухостью, более мягким множественным дизостозом, реже - деструктивным синовитом, гидроцефалией, спастической параплегией, панцитопенией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. Бетта-маннозидоз. Мутантный фермент - бетта-D-маннозидаза. Клинический фенотип единичных больных чрезвычайно вариабелен, манифестирует в возрасте 1-6 лет и включает умственную отсталость, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей. Также наблюдались судороги с последующей квадриплегией, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, отличные от таковых при МПС, агрессивное поведение, ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

3. Фукозидоз. Мутантный фермент - альфа-L-фукозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на тип I (тяжелый) и тип II (легкий). Тип I манифестирует в возрасте 3-18 мес. и включает задержку психомоторного развития, прогрессирующую умственную отсталость, задержку роста, неврологическую симптоматику, мягкие краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, реже - гепатоспленомегалию, кардиомегалию, судороги, частые инфекции, высокие хлориды пота. Тип II манифестирует в возрасте 1 -3 года и включает менее ярко выраженную и медленнее прогрессирующую основную клиническую симптоматику типа I. Отличительным признаком типа II является ангиокератома. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. Сиалидоз. Мутантный фермент - нейраминидаза. Различают клинические фенотипы - тип I и тип II, и в пределах типа II выделяют врожденную, инфантильную и ювенильную формы. Тип I манифестирует в возрасте 8-25 лет и характеризуется тяжелой миоклонус-эпилепсией, генерализованными судорогами, нейропатией, снижением глубоких сухожильных рефлексов, дегенерацией макулы (симптом «вишневой косточки») и слепотой. Врожденная форма типа II характеризуется водянкой и гибелью плода или недоношенностью, неонатальным асцитом, отеком лица, паховыми грыжами, гепатоспленомегалией, крапчатостью эпифизов. Для инфантильной и ювенильной форм типа II, различающихся тяжестью течения и сроками манифестации (0-12 мес. и 2-20 лет, соответственно) характерны краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, спленогепатомегалия, умственная отсталость. При ювенильной форме может наблюдаться миоклонус-эпилепсия и симптом «вишневой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

5. Аспартилглюкозаминурия. Мутантный фермент - аспартилглюкозаминидаза. Манифестирует на 1-м году жизни грыжами, частыми инфекциями, диареей. Клинический фенотип характеризуется медленно прогрессирующей умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже - гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной гипотонией, пороками сердца и ангиокератомой. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. N-ацетил галактозаминидазы недостаточность, болезнь Шиндле-ра. Мутантный фермент - N-ацетилгалактозаминидаза. Различают тип I и тип II заболевания. Клинический фенотип типа I манифестирует на 2-м году жизни мягкой задержкой психомоторного развития, которая быстро сменяется психомоторным регрессом, сопровождающимся кортикальной слепотой и глухотой, спастичностью, миоклонус-эпилепсией, сгибательными контрактурами, отсутствием реакции на внешние раздражители, декортикационной позой. Тип II манифестирует на 2-м десятилетии диффузной ангиокератомой, которая сочетается с мягкой умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма, периферической нейроаксональной дегенерацией. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

СФИНГОЛИПИДОЗЫ

1. GМ2 ганглиозидозы. Тип О: мутантный фермент - гексозаминидазы А и В, содержащие общую бетта-субъединицу; тип В: мутантный фермент - гек-созаминидаза А; тип АВ: мутантный белок - белок-активатор, солюбилизи-рующий ганглиозид GМ2. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на острые, подострые и хронические формы. Острые или инфантильные формы - болезнь Тея-Сакса, болезнь Зандхоффа, недостаточность белка-активатора манифестируют сходным образом в 3-5 мес. миоклоническими подергиваниями, прогрессирующей слабостью и гипотонией (перестают держать голову, не сидят, не переворачиваются), ослаблением зрительных реакций. При офтальмоскопии выявляют побледнение макулы, симптом «вишневой косточки». После 8-10 мес. наблюдается быстрый психомоторный регресс, сопровождаемый полиморфными судорогами, отсутствием реакции на окружающее, декортикационной позой. Подострые формы манифестируют в 2-10 лет расстройствами координации, атаксией. Далее нарастает психомоторный регресс, утрата речевых и бытовых навыков, спастичность, судороги, децеребрационная ригидность. Симптом «вишневой косточки» обнаруживают только у некоторых больных, чаще - атрофию зрительных нервов

и пигментную ретинопатию. Возраст манифестации хронических форм широко варьирует- от детского до ранне-взрослого возраста, также, как варьирует неврологическая симптоматика в зависимости от преимущественного поражения отделов мозга. В клиническом фенотипе может преобладать генерализованная прогрессирующая дистония или спиноцеребеллярная дегенерация (атипичная атаксия Фридрейха) или болезнь моторных нейронов (прогрессирующая спинальная мышечная атрофия) или психозы (гебефренная шизофрения). Все СМ2 ганглиозидозы наследуются по аутосомно-ре-цессивному типу.

2. GM1 ганглиозидоз. Мутантный фермент - бетта-D-галактозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, условно подразделяемых на инфантильные (тип 1), поздне-инфантильные/ювенильные (тип 2) и взрослые (тип 3), формы. Тип 1 манифестирует в первые мес./дни жизни вялым сосанием, потерей веса, реже - асцитом и/или отеком конечностей. В 3-6 мес. развивается гепатоспленомегалия, генерализованная мышечная гипотония, гиперрефлексия, судороги, симптом «вишневой косточки» наряду с помутнением роговицы, атрофией зрительных нервов, отеком сетчатки. У большинства больных развиваются черты гаргоилизма и множественный дизостоз. Тип 2 манифестирует в возрасте 7 мес.-З года более медленным прогрессированием неврологической симптоматики, которая доминирует в клинической картине. Симптом «вишневой косточки», висцеромегалия, скелетные аномалии и лицевые дизморфии наблюдаются редко. Тип 3 манифестирует в возрасте от 3 до 30 лет нарушениями походки и речевыми расстройствами. Клинический фенотип характеризуется прогрессирующей генерализованной дистонией и небольшими деформациями позвоночника без выраженного интеллектуального дефекта, симптома «вишневой косточки» или дизморфических черт.

3. Галактосиалидоз. Мутантный белок - белок, стабилизирующий бетта-D-галактозидазу и нейраминидазу. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, условно подразделяемых на ранне-инфантильный, поздне-инфантильный и ювенильно-взрослый типы заболевания. Ранне-инфантильный тип манифестирует в 0-3 мес. водянкой плода, неонатальными отеками, протеинуриеи, чертами гаргоилизма, паховыми грыжами, телеагиэктазией. Далее присоединяются и прогрессируют гепатоспленомегалия, задержка психомоторного развития, скелетные деформации (преимущественно в области позвоночника), поражение органа зрения - помутнение роговицы и изменения на глазном дне (от серого диска зрительного нерва до симптома «вишневой косточки»). Отмечаются также кардиомегалия с утолщением перегородок, сердечная недостаточность. Поздне-инфантильный тип манифестирует в возрасте 1-3 года изменениями лица по типу гаргоилизма, гепатоспленомегалией и множественным дизостозом с преимущественным поражением позвоночника. Типичными признаками заболевания являются

прогрессирующие комбинированные пороки сердца, тугоухость кондуктивная или смешанного типа, отставание роста, мышечные атрофии. Поражение органа зрения и ЦНС наблюдается редко и слабо выражено. Ювенильно-взрослый тип манифестирует в широком возрастном диапазоне - от 1 года до 40 лет изменениями лица по типу гаргоилизма, платиспондилиеи, неврологическими симптомами: миоклонус-эпилепсией, генерализованными судорогами, мозжечковой атаксией, прогрессирующей умственной отсталостью, гиперрефлексией, реже - пирамидной симптоматикой. Разнообразная глазная симптоматика чаще представлена симптомом «вишневой косточки» и помутнением роговицы, реже - точечной катарактой и цветовой слепотой. 50% больных имеет диффузную ангиокератому. Висцеромегалия отсутствует. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. Церамидазы недостаточность, липогрануломатоз Фарбера. Му-тантный фермент - церамидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических форм, которые иногда подразделяют на 5 или даже 7 клинических типов. Классическая форма заболевания манифестирует в возрасте 2 нед. - 4 мес. болезненностью и отечностью суставов или «лошадиным» криком. Болезнь быстро прогрессирует, сопровождается болезненностью пассивных движений, множественными сгибательными контрактурами, образованием подкожных и подслизистых узел ков. Их преимущественная локализация - суставы, затылок, спина, ноздри, наружное ухо, рот, глотка, гортань, что сопровождается нарушениями глотания, дыхания, низким хриплым криком до афонии, рвотой, частыми инфекциями дыхательных путей. Часто наблюдаются инфильтраты в легких, реже - гепатосплено-мегалия, лимфоаденопатия, грануломатозные повреждения сердечных клапанов. Около 50% больных имеют прогрессирующую задержку психомоторного развития, часто наблюдается мышечная гипотония и атрофия, реже - гипо-/арефлексия. У части больных - патология органа зрения в виде симптома «вишневой косточки», катаракты или помутнения роговицы. Промежуточная и мягкая формы характеризуются более медленным прогрессирова-нием и протекают без висцеромегалии, инфильтратов в легких и вовлечения ЦНС. Описаны атипичные формы: 1) неонатальная висцеральная с массивной гистиоцитарной инфильтрацией печени, селезенки, легких и тимуса при отсутствии или позднем появлении липогрануломатозных узлов и 2) прогрессирующая неврологическая с преимущественным поражением ЦНС в виде атаксии, тремора, судорог, ригидности, квадрипареза, деменции, симптома «вишневой косточки» при умеренном поражении сутавов и выраженности липогрануломатозных узлов. Аутосомно-рецесивный тип наследования.

5. Болезнь Ниманна-Пика. Мутантный фермент - сфингомиелиназа. Различают клинические фенотипы - тип А и тип В. Тип А или инфантильная нейрональная форма манифестирует в первые мес. жизни увеличением живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, умеренной лимфоаденопатией, наличием «пенистых» клеток в пунктате костного мозга. Далее появляются микроцитарная анемия, прогрессирующая в панцитопению, трудности кормления, рекуррентная рвота, запоры, отставание в весе и росте, мышечная слабость и гипотония, инфильтрация альвеол и остеопороз, выявляемые рентгенологически, К 6 мес. проявляется задержка психомоторного развития в виде утраты моторных функций, снижения интеллекта, которые прогрессируют в спастичность, ригидность отсутствие реакции на окружающее. Около 50% больных имеют симптом «вишневой косточки». Кожа может иметь желтый оттенок, у некоторых больных наблюдаются ксантомы на лице и верхних конечностях. Тип В или висцеральная форма манифестирует гепатоспленомегалией в первые годы жизни (может уменьшаться с возрастом) или даже в раннем взрослом возрасте. У наиболее тяжелых больных может развиться цирроз, портальная гипертензия, асцит. Клинически значимая панцитопения (как следствие гиперспленизма) может требовать частичной или полной спленэктомии. Диффузная или нодулярная инфильтрация альвеол, выявляемая в детстве рентгенологически, может становиться серьезной проблемой в более позднем возрасте из-за нарушения газообмена. Описаны опасные для жизни осложнения - бронхопневмонии и легочное сердце. ЦНС не вовлечена в патологический процесс при типе В, но описаны исключения в виде церебеллярной атаксии, умственной отсталости, симптома «вишневой косточки». Аутосомно-рецессивный тип наследования.

6. Болезнь Ниманна-Пика, тип С. Мутантный белок - неизвестен, участвует в транспорте холестерина (и, может быть, других липидов) в лизосомах. Классический фенотип манифестирует в детстве (5-8 лет) прогрессирующей умственной отсталостью, варьирующими степенями гепатоспленомегалии, вертикальной супрануклеарной офтальмоплегией (парез взора вверх). Неврологическая симптоматика прогрессирует: атаксия, дизартрия, дисфагия, психомоторный регресс до спастичности, ригидности, отсутствия реакции на окружающее, реже - психозы в пубертатный период. Кроме классического фенотипа описаны другие формы. Более 10% больных имеют фатальную неонатальную болезнь печени, манифестирующую неонатальной холестатической желтухой. У 30% больных наблюдается манифестация на 2-м году жизни мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, которые прогрессируют в катаплексию с/без нарколепсии и ригидоакинетический синдром. Описаны также случаи с манифестацией во взрослом возрасте в виде медленно прогрессирующей деменции, пареза взора вверх и других неврологических симптомов. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

7. Болезнь Гоше. Мутантный фермент - бетта-D-глюкозидаза. Различают три типа заболевания: тип 1 - ненейронопатический, тип 2 - острый нейронопа-тический и тип 3 - подострый нейронопатический. Тип 2 манифестирует в младенчестве часто билатеральным фиксированным косоглазием или окуломоторной апраксией, но описаны случаи манифестации в виде водянки плода. Далее развивается и прогрессирует гепатоспленомегалия и неврологическая симптоматика: гипертонус мышц шеи, сопровождаемый выраженной ретрофлексией шеи, бульбарные симптомы, ригидность конечностей, судороги, иногда - хореоатетоидные движения. Тип 3 манифестирует в широком возрастном диапазоне, в среднем - в 1 год прогрессирующей гепатоспленомегалией. Неврологическая симптоматика манифестирует, как правило, окуломоторными расстройствами, но появляется позже и менее выражена, чем при типе 2. Атаксия и хореоатетоидные движения - ее отличительные признаки. Тип 1, наиболее распространенный, представляет континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации фенотипов, объединяемых отсутствием поражения ЦНС. Наиболее тяжелые формы манифестируют в детстве массивной гепатоспленомегалией с тяжелой дисфункцией печени и инфарктами селезенки, панцитопенией, кровотечениями, поражением скелета, задержкой роста, легочной недостаточностью, обусловленной острой инфильтрацией легких клетками Гоше (макрофаги с «пенистой» цитоплазмой). Поражение скелета может быть представлено остеопорозом, экспансией костного мозга, локальным остеолизисом, ишемическим некрозом и склерозом, диффузной деструкцией с преимущественной локализацией в длинных трубчатых костях и позвонках. Наиболее легкие формы могут протекать бессимптомно и выявляться при случайных обстоятельствах. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

8. Метахроматическая лейкодистрофия. Мутантный фермент -арилсульфатаза А. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов. Врожденный тип манифестирует с рождения генерализованной слабостью, судорогами, цианозом, апное. Поздне-инфантильный тип, наиболее распространенный, манифестирует на 2-м году жизни вялостью и гипотонией мышц ног или всех конечностей. Далее прогрессирует задержка развития, атаксия, слабость, атрофия зрительных нервов. Наблюдается психомоторный регресс с утратой речи, прогрессирующий спастический тетрапарез. Ювенильный тип манифестирует в возрасте 4-12 лет повышенной сонливостью, слабостью, неуклюжей походкой, расстройствами поведения и познавательных функций. Нарастает психомоторный и речевой регресс, прогрессирует атрофия зрительных нервов, пирамидная и экстрапирамидная симптоматика, спастический тетрапарез. Взрослый тип манифестирует в пубертатный период или позже расстройством эмоциональных и интеллектуальных функций: апатичностью, эмоциональной лабильностью, нарушением способности к обучению или выполнению профессиональной работы. Далее с варьирующей скоростью нарастает атаксия, атрофия зрительных нервов, появляются шизофрено-подобные психозы или депрессия, иногда - хронический алкоголизм, прогрессирует спастический тетрапарез. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

9. Множественная сульфатазная недостаточность. Мутантный белок неизвестен, по-видимому, контролирует процессинг группы сульфатаз, активность которых резко снижена. Клинический фенотип манифестирует до года и сходен с таковым поздне-инфантильной формы метахроматической

лейкодистрофии, но включает также симптомы МПС - гаргоилизм, множественный дизостоз, гепатоспленомегалию, глухоту - и симптом недостаточности стероидной сульфатазы - ихтиоз. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

10. БолезньКраббе. Мутантныйфермент - галактоцереброзид-бетта-галактозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов. Классический инфантильный тип, манифестирует в 3-6 мес. повышенной возбудимостью и гиперчувствительностью к внешним стимулам. Быстро прогрессирует задержка психомоторного развития, корковая слепота и глухота, судороги, периферическая нейропатия. Гипертонус мышц конечностей и гиперрефлексия сменяются вялостью и гипотонией. Нарастает число описаний поздне-инфантильных форм с манифестацией в 6 мес. - 3 года, ювенильных форм с манифестацией от 3 до 10 лет и взрослых форм с манифестацией от 10 до 35 лет. Все эти формы характеризуются психомоторным регрессом, возбудимостью, прогрессирующей атаксией, утратой зрения, пирамидной симптоматикой, гемипарезами. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

11. Болезнь Фабри. Мутантный фермент - альфа-D-галактозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов. Классический тип манифестирует в детском или юношеском возрасте периодическими кризами тяжелых болей (иногда - перманентным дискомфортом) в конечностях, ангиокератомой, гипогидрозом, характеристическим помутнением роговицы и катарактой. Прогрессирование сосудистой патологии проявляется также почечной недостаточностью, реже - ишемией и инфарктами сердца, транзиторными ишемическими атаками и инсультами. Поражение органа зрения выражено и затрагивает роговицу, хрусталик, конъюнктиву и сетчатку. Помутнение роговицы в виде завитков или пальцевого узора, направленного от центра к периферии, выявляют щелевой лампой. Катаракта представлена передними гранулярными капсулярными или субкапсулярными отложениями и/или линейными отложениями тонкогранулярного материала на или близко от задней капсулы. На сетчатке и конъюнктиве находят извитость сосудов разной степени (аневризмальное расширение тонкостенных венул). Атипичные формы характеризуются манифестацией у взрослых или пожилых людей и представлены преимущественно кардиальной или кардиопульмональной симптоматикой: кардиомегалией, гипертрофической кардиомиопатией, эмболией легочной артерии. Манифестация у гетерозиготных женщин представлена чаще всего дистрофией роговицы, реже - ангиокератомой, еще реже - акропарестезиями (боли в конечностях). Х-сцепленный рецессивный тип наследования.

12. Недостаточность сапозинов. Мутантные белки - предшественник сапозинов (просапозин) или продукты его процессинга - сапозин В и сапозин С (белки-активаторы, осуществляющие солюбилизацию различных типов сфинголипидов). Недостаточность просапозина, сопровождающаяся недостаточностью всех образующихся из него сапозинов, манифестирует с рождения комбинацией симптомов, присущих болезни Гоше тип 2, и болезни Фарбера: гиперкинезы, патологические рефлексы, генерализованные клонические судороги, массивная гепатоспленомегалия, грубый «лошадиный» крик, респираторный дистресс-синдром. Недостаточность сапозина В характеризуется клиническими проявлениями ювенильной формы метахро-матической лейкодистрофии. Недостаточность сапозина С характеризуется клиническими проявлениями болезни Гоше тип 3. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

ДРУГИЕ ЛИЗОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

1. Болезнь Вольмана и болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Мутантный фермент - кислая липаза. Болезнь Вольмана манифестирует в первые недели жизни персистирующей рвотой, вздутием живота, прогрессирующей гепатоспленомегалией, стеатореей, реже - водянистым стулом. Присоединяется прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, акантоцитоз, кальцификация и гиперплазия надпочечников, выраженная задержка раннего развития. БНЭХ, более легкая форма болезни, манифестирует в широком возрастном диапазоне (от 1 мес. до 23 лет) гепатомегалией, которая обычно прогрессирует и ведет к фиброзу печени. Другие симптомы менее постоянны и включают спленомегалию, гипер-бетта-липопротеинемию и преждевременный атеросклероз, реже - варикозное расширение вен пищевода, рекурентные абдоминальные боли, желтуху с фибрилитетом, эозино-филию. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

2. Болезнь накопления гликогена, тип II, болезнь Помпе. Мутантный фермент - альфа-D-глюкозидаза. Континуум различающихся по тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов, подразделяемых на инфантильные, ювенильные и взрослые формы. Инфантильные формы манифестируют в первые мес. жизни выраженной гипотонией, кардиомегалией, быстро прогрессирующей слабостью и менее выраженной гепатомегалией. Несмотря на мышечную слабость, мышцы на ощупь твердые и даже гипертрофичные. Часто выражены трудности вскармливания и расстройства дыхания, обусловленные слабостью дыхательной мускулатуры. Прогрессирующая сердечно-легочная недостаточность. При некоторых формах слабость скелетных мышц существенно более выражена, чем слабость сердечной мышцы. Ювенильные формы или «мышечный вариант» характеризуется более поздней манифестацией (детский или юношеский возраст), более мягким течением и преимущественным поражением скелетной мускулатуры. Гепатомегалия встречается гораздо реже, в единичных случаях - макроглоссия и кардиомегалия. Взрослые формы характеризуются манифестацией в возрасте 20-50 лет, медленно прогрессирующей проксимальной миопатией или симптомами дыхательной недостаточности при отсутствии кардиомегалии. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

3. Синдром карбогидрат-дефицитных гликопротеинов. Мутантный белок неизвестен, вероятно принимает участие в О-связывании олигоса-харидов с белками при образовании большой группы гликопротеинов. Манифестирует в младенчестве дизморфическими чертами (высокая переносица, большие уши, большая нижняя челюсть, инвертированные соски), нарушениями структуры жирового слоя кожи (жировые подушечки, липоат-рофические полосы) и мультисистемной патологией: дисфункция печени, гипертрофическая кардиомиопатия, выпот в перикард, тампонада сердца, периодический ступор или кома, инсульто-подобные состояния, инфаркты мозга, тяжелая инфантильная оливопонтоцеребеллярная атрофия. В детском возрасте присоединяются атаксия и гипоплазия мозжечка в сочетании с умственной отсталостью, задержка роста, скелетные аномалии, косоглазие и дегенерация сетчатки, в отрочестве - периферическая нейропатия и атрофия нижних конечностей, еще позже - гипогонадизм. Не весь перечень симптомов встречается у каждого больного. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

4. Нейрональный цероидный липофусциноз (НЦЛ).

В 1998-1999 гг. в связи с успехами молекулярно-генетических и биохимических исследований в класс ЛБН была включена группа заболеваний, ранее известных как болезнь Баттена. На основании возраста начала, скорости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических данных, выделяют инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных клинических форм, объединяющих 10-20% больных с НЦЛ. В этом информационном письме рассматриваются только 3 формы НЦЛ, для которых в лаборатории ИБО разработана пост- и пренатальная диагностика.

НЦЛ тип I. Ифантильная форма. Болезнь Сантавуори-Халтиа. Мутантный белок - пальмитоилпротеинтиоэстераза (ППТ). Это одна из самых тяжелых форм НЦЛ. Период нормального раннего развития очень короткий. (Только 30% больных начинают самостоятельно ходить). Заболевание начинается в 6 мес. - 1,5 года (чаще до года). Нормальное раннее развитие сменяется психомоторным регрессом, присоединяются гипотония, судороги и миоклонии, прогрессирующее снижение зрения переходит в полную слепоту. Исследования глазного дна выявляют макулярную дегенерацию без пигментной дегенерации сетчатки. Заболевание быстро прогрессирует и к 1,5 годам большинство больных перестают двигаться. В 1-3 года дети становятся раздражительными, у них нарушается сон. Смерть наступает в возрасте 8-14 лет. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип II. Поздняя инфантильная форма. Болезнь Янского-Бильшовского. Мутантный белок - пепстатин-нечувствительная карбоксипептидаза. Возраст начала заболевания варьирует от 2,5 до 4,5 лет, составляя в среднем 3 года. После периода нормального раннего развития появляются деменция, потом - некурабельные судороги. Через 0,5-1,5 года присоединяются миоклонии, атаксия. Снижение остроты зрения наблюдается в возрасте около 3 лет, приводя примерно через 2,5 года к полной слепоте вследствие макулярной дегенерации и пигментной дегенерации сетчатки. Постепенно регрессирует моторное развитие, больные перестают ходить, полная обездвиженность настает к 3,5-5,5 годам, а смерть - в возрасте 10-15 лет.

Атипичные формы представлены более поздним началом заболевания, формированием слепоты (6-10 лет) и более медленным течением (смерть в возрасте 24-43 года), образуя промежуточный по тяжести клинический фенотип между поздней инфантильной и ювенильной формами. Судороги начинаются позже и не доминируют в клинической картине. Заболевание может манифестировать либо познавательными расстройствами с последующим развитием миоклонии и судорог, либо церебеллярной и экстрапирамидной симптоматикой, деменцией и судорогами между 9 и 20 годами и сопровождаться (или не сопровождаться) более поздним развитием слепоты. Описаны формы, проявляющиеся аутизмом, трудностями в обучении с последующим варьирующим характером прогрессирования заболевания. Аутосомно-рецессивный тип наследования.

НЦЛ тип III. Ювенильная форма. Болезнь Баттена-Фогта-Шпильмера. Фенотипы заболевания разнообразны и возраст начала заболевания колеблется от 4 до 10 лет, составляя в среднем 5-5,5 лет. Течение заболевания прогредиентное. Заболевание начинается со снижения остроты зрения, ведущей к полной слепоте в течение 4-7 лет. Прогрессирующая деменция обычно становится очевидной спустя некоторое время (сроки варьируют). Судороги возникают в возрасте 14-20 лет, причем более раннее появление судорог коррелирует с более тяжелым течением и быстрым прогрессированием. Двигательные нарушения, появляющиеся в 15-18 лет, многообразны: экстрапирамидные (ригидность, дистония), пирамидные расстройства, атаксия, постепенный регресс моторного развития. Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии наблюдаются реже, чем при других формах НЦЛ. Возраст смерти варьирует от 10 до 43 лет, что может быть связано с типом мутации. Атипичные формы характеризуются более поздним началом заболевания, более медленным его течением, которое иногда расценивают как хроническое. Они могут сопровождаться патологией со стороны сетчатки, деменцией и судорогами. Описана также форма, проявляющаяся нарушениями поведения с последующим (через несколько лет) присоединением неврологической симптоматики в виде двигательных расстройств (как при НЦЛ тип I и НЦЛ тип II). Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при НЦЛ тип I, тип II, тип III выявляет одинаковые изменения: церебральную и церебелярную атрофию, снижение плотности вещества мозга в области таламуса и базальных ганглиев. При НЦЛ тип III эти изменения проявляются при продолжительности заболевания более 4 лет.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИЗОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ НАКОПЛЕНИЯ

До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с лизосомными болезнями накопления (ЛБН). Терапия носила прежде всего паллиативный характер.

С 90-х годов начата клиническая коррекция ЛБН с помощью практически безопасной и эффективной фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Принцип ФЗТ основан на активизации работы мутантного фермента путем введения в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей-мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полужизни фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ФЗТ в течение всей жизни.

Первым этапом внедрения ФЗТ стала разработка метода лечения болезни Гоше. Препарат, название которого было определено как Цередаза, стали эффективно применять в качестве заместителя мутантного фермента бетта-глюкоцереброзидазы. Чуть позже, с помощью генно-инженерных технологий, был получен Церезим - препарат, также используемый для лечения болезни Гоше. Фармакокенетические свойства этих препаратов аналогичны. Оба они, являясь модифицированными формами глюкоцереброзидазы, катализируют процесс гидролиза глюкоцереброзидов в макрофагах. Клинические испытания Церезима показали его более высокую эффективность по сравнению с Цередазой. Режим дозировки подбирается индивидуально согласно данным клинических наблюдений. Первым результатом является улучшение гематологических и висцеральных параметров, а продолжение лечения останавливает процесс развития заболевания, снижает выраженность костных нарушений и улучшает качество жизни больных. Во всем мире около 2000 больных с болезнью Гоше тип 1 получают внутривенно модифицированную человеческую глюкоцереброзидазу. Начато использование Церезима и для больных с 3 типом болезни Гоше.

С 1997 года в России появился первый положительный опыт применения фермент-заместительной терапии. Лечение проводилось препаратами фирмы Genzyme (Джензайм), США- Цередаза (1997-98 гг.), Церезим (с 1999 г.). С 1999 года еще трех пациентов стали лечить по этой методике. Ограниченность применения препарата в нашей стране обусловлена только его высокой стоимосстью.

В настоящее время фирмой Genzyme закончены клинические испытания методов коррекции болезни Фабри (разработан рекомбинантный препарат Фабразим). В стадии клинических испытаний находятся методы коррекции МПС 1,П, болезни Помпе. Методики и препараты для лечения других ЛБН находятся в стадии разработки.

Ферменто-заместительная терапия может значительно улучшить качество жизни больных, страдающих некоторыми ЛБН. Десятилетний опыт лечения болезни Гоше тому подтверждение.